Uma estratégia de “reinicialização” imunológica oferece potencial curativo?
Os tratamentos atuais para artrite reumatoide dependem, em grande parte, da imunossupressão contínua, em vez da restauração da tolerância imunológica, tornando rara a remissão sustentada sem o uso de medicamentos. Relatos recentes sugerem que a terapia com células CAR-T direcionadas ao CD19 pode representar uma abordagem eficaz. O Congresso EULAR 2026 (Aliança Europeia de Associações de Reumatologia) foi o cenário ideal para a apresentação de novos dados nessa área promissora.
Em uma apresentação oral realizada em 3 de junho, Fredrik Albach apresentou resultados do mivocabtagene autoleucel — uma terapia CAR-T autóloga, totalmente humana e direcionada ao CD19 — provenientes da fase 1 do estudo prospectivo aberto COMPARE, envolvendo seis pacientes com artrite reumatoide ativa, refratária ao tratamento e positiva para anticorpos antipeptídeos citrulinados (ACPA).
De forma geral, o tratamento foi bem tolerado. A síndrome de liberação de citocinas (CRS) limitou-se a eventos leves a moderados, sem ocorrência de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) ou toxicidades inesperadas. As células CAR-T expandiram-se rapidamente e atingiram seu pico em até três semanas, seguido de declínio gradual. Houve depleção eficaz de células B no sangue e nos tecidos. Também foi observada redução expressiva dos autoanticorpos, com diminuição mediana superior a 90% e normalização sustentada dos níveis de ACPA em quatro pacientes e do fator reumatoide IgM em cinco pacientes.
Todos os participantes apresentaram redução da atividade da doença, com queda mediana de 49% no escore DAS28-CRP. As respostas ACR20, ACR50 e ACR70 foram alcançadas por cinco, quatro e dois pacientes, respectivamente. Metade dos participantes atingiu remissão sustentada sem necessidade de imunossupressão contínua. A repopulação das células B não resultou no reaparecimento de células B de memória ACPA-positivas, aumento dos autoanticorpos ou piora da atividade da doença. Com exceção de um paciente que precisou retornar ao uso de glicocorticoides devido a uma recaída moderada após a retirada do tratamento, todos permaneceram sem imunossupressão até o encerramento da coleta de dados, com acompanhamento de 24 a 36 semanas.
Outro grupo apresentou a primeira experiência multicêntrica com terapia CAR-T de alvo duplo (CD19/BCMA) em 11 pacientes com esclerose sistêmica refratária. Todos os participantes alcançaram rápida aplasia de células B, e os escores de espessamento da pele melhoraram significativamente em relação aos valores basais. Cerca de 73% atingiram baixa atividade da doença. A incapacidade funcional, medida pelo HAQ-DI, caiu de 1,0 para 0,2, enquanto as avaliações globais realizadas por médicos e pacientes também apresentaram melhora.
Além da fibrose cutânea, a progressão pulmonar também foi alvo da terapia. Foram observadas evidências de estabilização ou melhora do volume pulmonar e da transferência de oxigênio. Tomografias computadorizadas de alta resolução confirmaram regressão das alterações intersticiais em 80% dos pacientes que apresentavam doença pulmonar intersticial no início do estudo. Nenhuma recaída foi registrada durante o acompanhamento. Um paciente com síndrome de sobreposição necessitou de retratamento, mas alcançou remissão após a segunda infusão.
Ao apresentar os resultados, Yajing Zhang, do Hospital GoBroad Boren, em Pequim, afirmou:
“A terapia CAR-T de alvo duplo CD19/BCMA induz remissão clínica profunda e sustentada na esclerose sistêmica refratária. Ao atuar de forma eficaz tanto sobre a fibrose cutânea quanto sobre a progressão pulmonar, essa estratégia de ‘reinicialização’ imunológica oferece verdadeiro potencial curativo, abrindo caminho para estudos de fase 2 que poderão redefinir o futuro manejo dessa doença grave.”
Considerando que a terapia CAR-T direcionada ao CD19 remodela profundamente a imunidade adaptativa e pode alterar os níveis séricos de IgA, Yuichi Maeda e colaboradores investigaram os efeitos da terapia sobre o microbioma intestinal e a IgA fecal em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico grave, esclerose sistêmica ou miopatia inflamatória idiopática que receberam zorpcabtagene autoleucel.
Comparados a indivíduos saudáveis, os pacientes apresentavam diversidade microbiana intestinal significativamente reduzida antes do tratamento, condição que permaneceu reduzida seis meses após a terapia. Também foram observadas diferenças importantes na composição da microbiota, incluindo aumento da presença de espécies do gênero Streptococcus. Curiosamente, esse crescimento excessivo diminuiu após o tratamento, atingindo níveis comparáveis aos observados em indivíduos saudáveis. A atividade imunológica da mucosa intestinal também foi reduzida, evidenciada pela diminuição dos níveis de IgA fecal.
Os pesquisadores observaram que alguns pacientes apresentaram recuperação tardia das células B CD19+, e esses indivíduos tinham níveis basais significativamente menores de IgA fecal. Em contrapartida, os níveis séricos de IgA, IgG e a diversidade microbiana intestinal não se associaram a esse desfecho. Os resultados sugerem que baixos níveis de IgA da mucosa antes da terapia podem predispor a uma recuperação imunológica mais lenta após o tratamento com CAR-T. Além disso, tanto a IgA quanto a IgG direcionadas contra bactérias intestinais permaneceram reduzidas seis meses após a terapia, indicando uma atenuação sustentada das respostas imunes humorais contra microrganismos intestinais. Os autores concluíram que essas alterações imunológicas e microbiológicas podem contribuir para a remissão prolongada da doença e sugerem que o estado imunológico da mucosa intestinal pode ser um importante regulador da recuperação imunológica após a terapia CAR-T.
Os CAR-T convencionais de segunda geração, que utilizam os domínios CD28 ou 4-1BBζ, frequentemente produzem sinalização acima dos níveis fisiológicos, o que pode levar a toxicidades significativas, como CRS e ICANS. Para enfrentar esse desafio, foi desenvolvido um novo construto denominado E-CAR, que incorpora o domínio citoplasmático CD3ε com o objetivo de otimizar a transdução de sinais, recrutando reguladores negativos fisiológicos e reduzindo a sinalização tônica.
Em um estudo piloto apresentado por Xiaobing Wang e colaboradores, envolvendo o primeiro uso em seres humanos dessa tecnologia em quatro pacientes com lúpus eritematoso sistêmico ou esclerose sistêmica, os resultados demonstraram remissão profunda em nível tecidual e perfil de segurança superior ao observado em modelos convencionais. Os pesquisadores também observaram diferenciação das células E-CAR-T para um fenótipo de memória residente em tecidos, o que pode representar um novo mecanismo para manutenção prolongada do controle da doença, mesmo após a eliminação das células na circulação periférica.
Em conjunto, esses achados reforçam o conceito de uma “reinicialização” imunológica capaz de beneficiar uma proporção significativa de pacientes com diferentes doenças reumáticas e musculoesqueléticas.
Fontes dos estudos
- Albach FN et al. Terapia com células CAR-T CD19 em artrite reumatoide ativa, refratária ao tratamento e positiva para ACPA: dados da fase 1 do estudo COMPARE. Apresentado na EULAR 2026.
- Cheng F et al. Remissão sustentada na esclerose sistêmica refratária com terapia CAR-T de alvo duplo. Apresentado na EULAR 2026.
- Maeda Y et al. Reinicialização imunológica e alterações microbianas: dinâmica da microbiota intestinal após terapia CAR-T CD19 em doenças autoimunes. Apresentado na EULAR 2026.
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Wang X et al. Primeira experiência em humanos com terapia autóloga anti-CD19 E-CAR-T utilizando um novo domínio CD3ε em doenças autoimunes refratárias. Apresentado na EULAR 2026.
Sobre a EULAR
A EULAR é a organização europeia que reúne sociedades científicas, associações de profissionais de saúde e organizações de pessoas com doenças reumáticas e musculoesqueléticas (RMDs). Seu objetivo é reduzir o impacto dessas doenças sobre os indivíduos e a sociedade, além de melhorar o tratamento, a prevenção e a reabilitação. A entidade promove a excelência em educação e pesquisa em reumatologia, incentiva a aplicação dos avanços científicos na prática clínica e defende o reconhecimento das necessidades das pessoas que vivem com essas doenças junto às instituições da União Europeia.
Fonte: EULAR Press Release
*Cobertura de imprensa de EULAR 2026, realizado pela jornalista, Priscila Torres com incentivo social da Abbvie do Brasil.
