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      Fibromialgia: tudo o que você gostaria de saber em 10 passos

      Priscila Torres por Priscila Torres
      março 16, 2020
      em Doenças Reumáticas, Fibromialgia, Noticias
      Fibromialgia: tudo o que você gostaria de saber em 10 passos
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      A fibromialgia (FM) é uma síndrome clínica caracterizada por dor e sensibilidade generalizadas, além de uma variedade de sintomas, incluindo fadiga, distúrbios do sono, depressão, ansiedade e disfunção cognitiva. Nenhuma causa específica foi identificada e a e fisiopatologia é pouco clara mas parece ser um caminho comum final para diversas condições mecânicas e comportamentais.

      Fibromialgia

      Vale lembrar que a FM é apenas uma das muitas causas de dor generalizada. Ocorre ao longo da vida, geralmente iniciada na adolescência ou na idade adulta, sem cura conhecida. A história natural da FM é variável e inadequadamente definida.

      Acredita-se que a FM tenha gatilhos ambientais, psiquiátricos e até virais. Os gatilhos ambientais incluem trauma emocional ou físico, estresse crônico, histórico de abuso físico, sexual, após passagem em guerra. Estressores psiquiátricos como depressão, ansiedade, somatização e hipocondria estão associados à FM. Quaisquer doenças agudas também foram postuladas como um gatilho para a FM. Apesar dos sintomas de dor nos tecidos moles que afetam os músculos, ligamentos e tendões, não há evidências de inflamação nesses tecidos.

      • 1º passo: Epidemiologia

      Mais comum entre mulheres, com idade entre 30 a 60 anos. A prevalência estimada entre a população em geral está entre 2% e 8%. No entanto, a FM pode ocorrer em qualquer idade, inclusive em em crianças e adolescentes, afetando inclusive a frequência escolar. Em crianças, esse distúrbio é frequentemente chamado de fibromialgia primária juvenil.

      • 2° passo: Patogênese

      Atualmente, a FM é conceituada como um “distúrbio da sensibilização aumentada do sistema nervoso central (SNC)” e disfunção dos sistemas descendentes que inibem a dor (área cinza periaquedutal, locus ceruleus e hipotálamo). Os pontos sensíveis dos tecidos moles, na verdade, representam desregulação do sistema de dor do SNC em vez de doença localizada nos músculos, como se acreditava anteriormente.

      Abaixo são listadas algumas possíveis “facilitadores” da doença.

      1. Predisposição genética: 

      • Sabe-se que parentes de primeiro grau de pacientes com FM têm 8,5 vezes mais chances de apresentar FM do que parentes de pacientes com artrite reumatoide;
      • Nenhuma associação clara entre dor crônica generalizada e qualquer gene único foi documentada de forma conclusiva. Parece que os genes envolvidos nas vias metabólicas ou de sinalização da serotonina e/ou catecolamina podem ser candidatos a conferir suscetibilidade a FM;
      • Um perfil subsequente em todo o genoma descobriu que, comparados aos controles, os pacientes com FM tinham diferenças na expressão de 421 genes, muitos dos quais eram importantes no processamento da dor.

      2. Processamento alterado no regulamento da dor no sistema nervoso central

      Pacientes com FM possuem o chamado “somatório temporal da dor” – no nível da medula espinhal e cérebro, ou seja, a percepção da intensidade da dor é maior que o normal. Os sistemas analgésicos endógenos (receptores, neurotransmissores, canais iônicos) parecem ser deficientes. Há uma incapacidade de inibir estímulos sensoriais irrelevantes após estímulos repetitivos e não dolorosos. Assim, o indivíduo com FM percebe estímulos geralmente não dolorosos como dor.

      3. Mecanismos da dor periférica

      Estes mecanismos se sobrepõem aos sintomas da FM. Os geradores de dor periférica em pacientes com FM tem origem musculo-nervo-esquelética-articular (pontos-gatilho miofasciais, neuropatia, tendinopatias, osteoartrite). A FM é comum em pacientes com doenças reumáticas sistêmicas, lombalgia crônica ou síndrome da dor regional complexa.

      4. Sono, humor e cognição

      Já é bem estabelecido, através de estudos de imagem cerebral de ressonância nuclear magnética funcional, que o sono, o humor e os distúrbios cognitivos estão interconectados e se correlacionam com a gravidade da dor na FM.

      O sono não reparador foi o mais forte preditor independente de dor generalizada.

      5. Anormalidades imunológicas

      Há pouca evidência para apoiar o conceito de que seja um distúrbio imunomediado (autoimune).

      • 3° passo: Manifestações clínicas

      Os principais sintomas da FM são: dor generalizada, fadiga e distúrbios do sono, presentes por pelo menos três meses e não explicados por nenhuma outra doença. Apesar da dor nos músculos, ligamentos e tendões, não há evidências de inflamação nesses tecidos.

      Dor musculoesquelética generalizada

      A principal manifestação FM é dor crônica generalizada. Normalmente, pelo menos seis locais estão envolvidos em pacientes com FM, que podem incluir a cabeça, cada braço, peito, abdômen, cada perna, coluna vertebral (parte superior e/ou inferior) e glúteos. As descrições comuns dos pacientes incluem “sinto como se meu corpo estivesse todo machucado”.

      Os pacientes geralmente descrevem a dor predominantemente em todos os músculos. Podem afirmar que as articulações doem ou estão inchadas, embora não haja sintomas inflamatórios no exame.

      Fadiga

      A fadiga pode ser uma sensação contínua de exaustão física e/ou ou emocional. É relatada como persistente de grau moderado ou grave e que afeta as atividades de vida diária. Qualquer tipo de atividade pode agravar a dor e a fadiga, embora a inatividade prolongada também aumente os sintomas.

      Distúrbios do sono

      Pacientes com FM caracteristicamente “tem sono leve”, acordando frequentemente durante o início da manhã e têm dificuldade em voltar a dormir. Uma frase comum é “não importa quanto eu durma, parece que um caminhão passou em cima de mim de manhã”.

      Distúrbios cognitivos

      Distúrbios cognitivos estão presentes na maioria dos pacientes. Os pacientes geralmente descrevem problemas com atenção, lentificação psicomotora e dificuldade em realizar tarefas que exigem rápidas mudanças de pensamento, apesar dos testes neurocognitivos serem normais.

      Sintomas psiquiátricos

      Depressão e/ou ansiedade estão presentes em 30 a 50% dos pacientes no momento do diagnóstico. Transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático e características como catastrofização e alexitimia (desordem psicológica caracterizada pela incapacidade de identificar e descrever verbalmente emoções e sentimentos em si mesmo) são mais comuns em pacientes com FM do que na população em geral.

      Dor de cabeça

      As dores de cabeça estão presentes em mais de 50% dos pacientes com FM e incluem enxaqueca e cefaleias tensionais de origem muscular.

      Parestesias (sensação de formigamento)

      Os pacientes também relatam parestesias, incluindo sensação de dormência, formigamento, queimação ou sensação de peso, principalmente nos braços e nas pernas. Mas o exame neurológico é normal.

      Outros sintomas e distúrbios associados

      Os pacientes também podem ter uma variedade de sintomas de dor pouco compreendidos, incluindo:

      • Dor abdominal e na parede torácica;
      • Dor pélvica;
      • Aumento da frequência e urgência para micção (síndrome de cistite intersticial);
      • Síndrome do Intestino Irritável
      • Doença do refluxo gastroesofágico
      • Sintomas de disfunção do sistema nervoso autônomo, como olhos secos e fenômeno de Raynaud, hipotensão ortostática e variabilidade da frequência cardíaca;
      • Síndrome de fadiga crônica;
      • Distúrbios temporomandibulares;

      Hipersensibilidade ambiental

      Alguns indivíduos relatam que condições climáticas específicas ou mudanças no clima ou sons e luzes podem agravar os sintomas.

      • 4° passo: Achados físicos

      O achado mais característico é o aumento da sensibilidade na palpação leve de tecidos moles em vários locais do corpo. O restante do exame osteoarticular e neurológico é geralmente normal. Podem ser relatadas pequenas alterações sensoriais e motoras, por parte da paciente, mas com trofismo de pele normal e ausência de outras condições. Deve-se excluir outras doenças que apresentem sintomas semelhantes.

      • 5° passo: Testes laboratoriais e outros estudos

      A FM não causa nenhuma anormalidade nos exames laboratoriais clínicos de rotina. Exames de imagem com ressonância nuclear magnética funcional para mapeamento cerebral são realizados apenas em caráter de pesquisa clínica e não tem indicação formal para a prática clínica.

      • 6° passo: Critérios diagnósticos

      Não existe um padrão-ouro para o diagnóstico de FM. Até que a fisiopatologia seja melhor compreendida e os biomarcadores sejam identificados, o diagnóstico depende dos relatos do paciente e avaliação clínica.

      Critérios da American College of Rheumatology (ACR) 2010

      Os critérios de diagnóstico do ACR para 2010 da FM concentram-se na medição da gravidade dos sintomas e não se baseiam no exame físico dos tender points, como descrito pelos critérios de 1990.

      Os critérios de 2010 baseiam-se em um questionário da escala “Índice de Dor Generalizada” (WP I- sigla em inglês) e “Escala de Gravidade dos Sintomas” (SS – sigla em inglês). O WPI é uma medida do número de regiões corporais dolorosas de uma lista definida de 19 áreas. O escore SS inclui uma estimativa do grau de fadiga, dos sintomas cognitivos e do número de sintomas somáticos em geral.

      De acordo com estes critérios a FM é definida como:

      • Escore WPI maior ou igual a 7 e Escore SS maior ou igual a 5 ou WPI maior ou igual a 3-6 e Escore SS maior ou igual a 9;
      • Sintomas permanentes há mais de três meses;
      • Não há outra afecção que explique a dor.

      A modificação de 2011 dos critérios preliminares do ACR de 2010 modificou ligeiramente algumas questões dos critérios de 2010, para que possam ser auto-administradas.

      Critérios de 2019 da AAPT [Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trial Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) public-private partnership with the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the American Pain Society (APS) initiated the ACTTION-APS Pain Taxonomy]

      Em 2019, o AAPT publicou um estudo com novas orientações sobre a FM. Ele oferece uma nova abordagem baseada em cinco dimensões:

      1. Critérios principais de diagnóstico;
      2. Características clínicas comuns;
      3. Comorbidades comuns;
      4. Consequências neurobiológicas, psicossociais e funcionais;
      5. Mecanismos neurobiológicos e psicossociais, fatores de risco e fatores de proteção.

      Os novos critérios de diagnóstico, pela dimensão 1, são:

      • Seis ou mais locais de dor de um total de nove locais possíveis;
      • Problemas de sono moderados a graves OU fadiga;
      • Tempo de pelo menos três meses;

      A presença de outro distúrbio de dor ou sintomas relacionados não exclui o diagnóstico de FM! No entanto, recomenda-se uma avaliação clínica para avaliar qualquer condição que possa ser responsável pelos sintomas do paciente ou contribuem para a gravidade dos sintomas.

      • 7° passo: Avaliação funcional

      A incapacidade associada à FM pode levar à perda de papéis familiares, sociais e emprego. Os questionários mais usados para avaliação da funcionalidade do paciente são: SF-36 (Short Form Health Survey) e FIQ (Questionário de Impacto da Fibromialgia). Servem para avaliar as dificuldades que os pacientes desenvolveram para fazer as atividades de vida diária, qualidade de vida e para comparações pré e pós-tratamentos.

      • 8° passo: Diagnóstico diferencial

      Para o diagnóstico de FM, é necessário afastar outras doenças que geram sintomas semelhantes. Abaixo segue a lista deles:

      Artrite e doenças reumáticas sistêmicas:

      • Artrite reumatoide;
      • Síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso sistêmico;
      • Espondiloartrites;
      • Polimialgia reumática;
      • Osteoartrite.

      Uma história cuidadosa e exame físico geralmente são suficientes para diferenciar a FM de uma doença do tecido conjuntivo e, a menos que haja forte suspeita clínica de um distúrbio reumático sistêmico, não é necessária a solicitação rotineira de testes sorológicos.

      Doença muscular e mialgia:

      • Miopatias inflamatórias e metabólicas;
      • Miopatia por estatina.

      Transtornos infecciosos, metabólicos e neurológicos:

      • Infecção (certas infecções virais, como hepatite ou chikungunya, estão associadas a artralgias e mialgias). Observou-se que a FM e a síndrome da fadiga crônica seguem ou acompanham infecções bem documentadas, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção pelo vírus linfotrópico T humano (HTLV), hepatite e doença de Lyme;
      • Endocrinopatias: hipotireoidismo, hiperparatireoidismo e síndrome de Cushing;
      • Distúrbios neurológicos: neuropatias periféricas; síndromes compressivas de nervos, como síndrome do túnel do carpo, esclerose múltipla e miastenia gravis.

      Dor regional de tecidos moles

      • Síndrome de dolorosa miofascial;
      • Tendinites, entesistes, bursites.

      Outros distúrbios regionais da dor

      Cefaleias tensionais, distúrbios idiopáticos da coluna lombar e de tensão cervical, distúrbio músculo-esquelético relacionado ao trabalho, distúrbio temporomandibular, síndromes somáticas funcionais, incluindo síndrome do intestino irritável (SII), enxaqueca e síndrome da fadiga crônica (SFC), distúrbios psiquiátricos e do sono.

      • 9° passo: Tratamento

      Visão geral do tratamento

      Não existe cura para a FM. O tratamento deve se concentrar na melhoria das atividades funcionais, na qualidade de vida e redução da dor crônica generalizada, fadiga, insônia e disfunção cognitiva. É necessário tratar comorbidades como transtornos do humor ou do sono. Os pacientes respondem melhor a um programa de tratamento individualizado e multidisciplinar.

      1. Educação em dor e autogestão: os pacientes devem ser informados de que a FM é uma síndrome clínica e não uma doença. Tem uma apresentação heterogênea; não é progressiva e os sintomas podem ser controlados com a participação ativa dos próprios cuidados. A educação do paciente deve enfatizar a importância do exercício, sono, redução do estresse.
      2. Suporte social: os membros da família são uma parte importante da equipe de tratamento, proporcionando um ambiente favorável para promover a adesão aos planos de terapêuticos.
      3. Terapia inicial: um programa de exercícios, incluindo condicionamento aeróbico, alongamento e fortalecimento. Monoterapia medicamentosa (na dose máxima tolerada) para tratamento de sintomas não aliviados por medidas não farmacológicas.

      Pacientes que não respondem à terapia inicial

      Muitos pacientes não melhoram com a abordagem inicial. O aconselhado é incluir medidas de tratamento não farmacológicas e farmacológicas.

      • Combinações de medicamentos;
      • Encaminhamento para um programa supervisionado de avaliação e tratamento de medicina física e reabilitação;
      • Encaminhamento para intervenções psicológicas, como terapia cognitivo-comportamental;
      • Avaliação e atendimento em um programa multidisciplinar especializado, particularmente para pacientes com doença refratária a outras intervenções ou dependência em opioides crônicos;
      • Medidas complementares e alternativas, incluindo terapias “mente-corpo”, como tai chi e yoga;

      Terapia medicamentosa

      O sugerido pela literatura é o uso de terapia medicamentosa combinada na maioria dos pacientes que não respondem à monoterapia, com base nos sintomas que mais afetam o paciente.

      Na prática clínica, combinamos medicamentos de diferentes classes para tirar proveito de múltiplos mecanismos de ação com objetivo de reduzir a dor e atingir diferentes sintomas.

      Uma variedade de combinações pode ser eficaz e a seleção de agentes específicos depende da tolerância do paciente, disponibilidade de medicamentos, custo e comorbidades, como doenças psiquiátricas.

      • Houve evidência de combinação de uma dose baixa de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS; por exemplo, fluoxetina) ou um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI – duloxetina, venlafaxina) pela manhã com uma dose baixa de antidepressivo tricíclico (amitriptilina, nortripitlina, ciclobenzaprina) a noite;
      • Também existe evidência em usar uma dose baixa de um SNRI pela manhã com uma dose baixa de um anticonvulsivante (por exemplo, pregabalina/ gabapentina ) à noite. A combinação de duloxetina e pregabalina foi comparada em um estudo randomizado com cada um como monoterapia. A combinação resultou em uma melhoria maior em vários resultados clínicos, incluindo dor, função e sono;
      • Outros agentes como dipirona, paracetamol, tramadol e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são terapias adjuvantes ou alternativas que podem ser úteis, mas não são benéficas se usadas como monoterapia;
      • Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina de geração mais antiga, como fluoxetina, sertralina e paroxetina em doses mais altas, demonstraram melhorar a dor;
      • Os esteroides (por exemplo, prednisona, dexametasona) têm pouco ou nenhum papel na FM;
      • Analgésicos opioides: com exceção do tramadol, nenhuma evidência apóia o uso de opioides na FM. Há evidências crescentes de que os opioides não apenas carecem de eficácia, como também podem estar associados a um aumento da sensibilidade à dor denominada hiperalgesia induzida por opioides;
      • Os canabinoides são relatados como eficazes na redução da dor.

      Exercícios e terapias físicas

      O relatório EULAR (European League Against Rheumatism) revisado em 2017 constatou que a única recomendação de terapia “forte” para o tratamento da fibromialgia era o exercício. As prescrições de caminhada e exercícios aquáticos resultam em melhor adesão a longo prazo. Programas de exercícios mistos que utilizam uma variedade de técnicas, incluindo treinamento aeróbico e de força, podem ser mais bem tolerados.

      • É recomendado treinamento cardiovascular, geralmente com exercícios aeróbicos de baixo impacto;
      • O exercício pode ser um benefício significativo para dor e função e pode ser benéfico para o sono;
      • Verificou-se que o treinamento resistido reduz a dor e a fadiga e melhora os níveis de força. O treinamento ideal para o condicionamento cardiovascular geralmente requer um mínimo de 30 minutos de exercício aeróbico três vezes por semana, em uma faixa próxima à freqüência cardíaca alvo;
      • Formas adicionais de exercício que demonstraram benefício na FM incluem intervenções “mente-corpo”, como o tai chi e o yoga;
      • Terapias à base de água – hidroginástica, natação, balnearioterapia com imersão em água termal – podem ser eficazes e possivelmente comparáveis ​​à terapia em terra.

      Dificuldades relatadas pelos pacientes

      Na vida real, pode ser difícil para os pacientes com FM iniciarem e manterem um programa estruturado de exercícios, porque geralmente percebem que sua dor e fadiga pioram à medida que começam a se exercitar. Assim, é importante instruir os pacientes sobre a importância dos programas graduais. Mesmo aumentos modestos na atividade física diária são benéficos para função física.

      No entanto, mesmo com aumentos graduais no exercício, alguns pacientes podem não atingir esse objetivo e devem ser incentivados a continuar exercitando-se regularmente com baixa intensidade.

      Terapias psicológicas

      A terapia cognitivo-comportamental (TCC) possui a melhor evidência dos métodos psicológicos na FM. A TCC melhora: a capacidade de lidar com a dor, o humor, a insônia, diminui o comportamento de procurar assistência médica e melhora a auto-gestão em dor, promovendo pensamentos e comportamentos mais positivos e adaptativos. Também é usada para tratamento de comportamento de doença crônica não adaptativa (catastrofização).

      Além da TCC, as medidas que são úteis incluem tratamentos baseados na atenção, mindfullness, relaxamento, biofeedback, tratamentos comportamentais e intervenções educacionais.

      Além disso, a educação, focada no autogerenciamento, combinada ao exercício, aumenta os benefícios do exercício na fibromialgia.

      Fatores que limitam a eficácia do tratamento

      1. Não adesão às recomendações de tratamento: a falta de adesão ao programa de tratamento prescrito é comum na fibromialgia e também deve ser avaliada como uma causa potencial de sintomas persistentes. Portanto é fundamental ter uma boa relação médico/equipe com o paciente, com portas para comunicação aberta e retirada de todas as dúvidas e anseios.
      2. Tratamento da dor periférica: estímulos de dor periférica/nociceptiva podem aumentar a sensibilização central e piorar o quadro de dor. O tratamento de geradores de dor periférica, como pontos-gatilho miofasciais, também pode melhorar os sintomas da FM.

      Outras terapias

      1. Terapias complementares e alternativas: há evidências de que o tai chi, yoga e acupuntura podem ter benefícios. Essas intervenções podem ser de particular interesse para alguns pacientes, especialmente aqueles que desejam evitar o uso de medicamentos adicionais ou o uso de qualquer medicamento. Resultados inconclusivos foram encontrados para homeopatia e fitoterapia.
      2. Tratamento com neuromodulação cerebral: estimulação magnética transcraniana (EMT) – entre as terapias promissoras estão várias técnicas de neuromodulação.

      10° passo: Prognóstico

      Os pacientes precisam ser orientados que seus sintomas podem aumentar ou diminuir ao longo da vida. Pacientes com FM experimentam mais incapacidade para o trabalho do que a população em geral. Apesar da presença desses sintomas crônicos, a grande maioria dos pacientes possuem vidas normais e ativas.

      Futuro: Pesquisas atuais querem compreender a neuromodulação da dor, sensibilização central, estudos genéticos de subtipos em FM. Dessa forma, espera-se o desenvolvimento de mais opções de tratamento.

      Autora – Carmen Orrú: Formada em 2013 pela Universidade São Francisco (USF) ⦁ Médica Fisiatra (Medicina Física e Reabilitação) pela FMUSP-SP (2017 – 2020) ⦁ R4 – Residência Médica em Eletroneuromiografia/Neurofisiologia Clínica pela FMUSP-SP (2020 – 2021) ⦁ Experiência de 3 anos em Médica Clínica Geral e Saúde da Família e Comunidade (2014 – 2017) ⦁ E-mail para contato: carmencaroline.o@gmail.com

      Referências bibliográficas:

      • Arnold LM “Critérios de diagnóstico da AAPT para fibromialgia” J Pain 2019; 20 (6): 611-628. Disponível gratuitamente em: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1526-5900(18)30832-0
      • Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles M, et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: A modification of the ACR preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia. J Rheumatol 2011; 38:1113.
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      • Clauw, D. J. Fibromyalgia: A clinical review. JAMA. 2014; 311(15), 1547-
      • Vincent, A., Whipple, M. O., & Low, P. , et al. Patients With Fibromyalgia Have Significant Autonomic Symptoms But Modest Autonomic Dysfunction. PM&R Journal. 2016; 8(5), 425-435.
      • Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles M-A, et al. The American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and Measurement of Symptom Severity. Arthritis Care & Research. 2010;62(5):600-610. doi:10.1002/acr.20140.
      • Kaleth, A., Slaven, J., & Ang, D. Determining the Minimal Clinically Important Difference for 6-Minute Walk Distance in Fibromyalgia. J. Phys. Med. Rehabil. 2016; 95(10), 738-745.
      • Kim, J. E., Park, D. J., & Choi, S. E., et al. Predictors of a favorable outcome in patients with fibromyalgia: Results of a 1-year follow-up. Clinical and Experimental Rheumatology. 2016; 34, 521-526.
      • Taw, L. B., & Henry, E. Acupuncture and Trigger Point Injections for Fibromyalgia: East-West Medicine Case Report. Alternative Therapies. 2016; 22(1), 58-61.
      • Amris, K., Waehrens, E. E., & Christensen, R. Interdisciplinary rehabilitation of patients with chronic widespread pain: Primary endpoint of the randomized, nonblinde
      • Goldenberg DL, Burckhardt C, Crofford L. Management of fibromyalgia syndrome. JAMA 2004; 292:2388.
      • Dean LE, Arnold L, Crofford L, et al. Impact of moving from a widespread to multisite pain definition on other fibromyalgia symptoms. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69:1878.
      • Derry S, Cording M, Wiffen PJ, et al. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 9:CD011790.
      • López-Solà M, Woo CW, Pujol J, et al. Towards a neurophysiological signature for fibromyalgia. Pain 2017; 158:34.

      Fonte: Pebmed

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