Doenças reumatológicas autoimunes e saúde reprodutiva

As doenças autoimunes acometem, predominantemente, mulheres em idade reprodutiva e, dessa maneira, é frequente lidarmos na prática diária com questionamentos sobre a possibilidade de gestação, qual melhor momento para a concepção e como prevenir gravidez. Além disso, não raramente as pacientes procuram atendimento médico por apresentarem uma gestação não planejada durante o curso de sua doença.

Pensando nesse contexto, o American College of Rheumatology (ACR) desenvolveu um novo guideline bastante extenso, endereçando diversas questões com relação à saúde reprodutiva de pacientes com doenças reumatológicas, incluindo aqueles do sexo masculino. A seguir, apresentarei um resumo dos principais pontos abordados.

Contraceptivos em pacientes com doenças reumatológicas autoimunes

Os autores recomendam o uso de contraceptivos de alta eficácia (i.e. contraceptivos hormonais ou DIU) em todos os pacientes com doenças reumatológicas autoimunes. Em mulheres utilizando imunossupressores, recomenda-se o uso de DIU, uma vez que é o método contraceptivo mais eficaz disponível (mesmo com o aumento teórico no risco de infecção), especialmente naquelas em uso de micofenolato mofetil/micofenolato de sódio (alteram níveis de estrogênio e progesterona, podendo reduzir sua eficácia). Se o risco de osteoporose for aumentado, evitar, se possível, progesterona de depósito a longo prazo (risco de rápida perda mineral óssea, -7,5% em 2 anos na população saudável).

Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), dê preferência para contraceptivos contendo apenas progesterona ou DIU, exceto se a doença estiver estável ou com baixa atividade, contexto no qual é permitido também o uso de contraceptivos orais combinados. No LES, deve-se evitar o uso de adesivos de estrogênio.

Se a paciente for positiva para antifosfolípides (aPL), o uso de estrogênio está contraindicado em qualquer contexto (aumenta o risco de tromboembolismo), devendo-se prescrever contraceptivos com progesterona pura ou DIU.

Caso o paciente tenha tido relação sexual desprotegida, o uso de contracepção de urgência é aconselhável, uma vez que os riscos relacionados a uma doença autoimune em atividade durante o período gestacional superam o risco do uso do levonorgestrel. Isso é válido mesmo para os pacientes com LES e aPL positivos.

Reprodução assistida e doenças autoimunes

A reprodução assistida pode ser utilizada em pacientes com doença autoimune não complicada e em remissão, com aPL negativos e que estejam utilizando medicações compatíveis com a gestação.

Se a paciente for portadora de LES, evitar reprodução assistida em momentos de doença com atividade moderada ou alta. Não realizar um aumento empírico na dose de prednisona durante os procedimentos de reprodução assistida; deve-se seguir o paciente e avaliar necessidade de aumento da dose em casos de reativação.

No caso de aPL positivos, a paciente deve utilizar heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas durante os procedimentos de reprodução assistida. Se a paciente já tiver o diagnóstico de síndrome antifosfolípide (SAF), o tratamento deve ser o mesmo para pacientes que engravidam durante o curso da doença.

Preservação de embriões e oócitos

A paciente deve manter o uso das medicações imunossupressoras/biológicas necessárias para o controle de sua doença (exceto ciclofosfamida, que interfere na maturação dos folículos ovarianos) durante a estimulação ovariana.

Preservação da fertilidade durante o uso de ciclofosfamida

Mulheres: se estiver em pulsoterapia mensal com ciclofosfamida endovenosa, pode-se oferecer agonistas do GnRH mensal (p.e. leuprorrelina) como profilaxia de falência ovariana primária.

Homem: não fazer uso de testosterona. Oferecer criopreservação de espermatozoides para aqueles que desejarem.

Menopausa e terapia hormonal (TH)

Para pacientes sem LES e aPL negativas, a TH pode ser utilizada no tratamento de sintomas vasomotores da menopausa, na ausência de contraindicações.

Pacientes com LES podem realizar TH para tratar sintomas vasomotores da menopausa, desde que os aPL sejam negativos e não haja outra contraindicação. Preferencialmente a doença deve estar em remissão ou baixa atividade (evitar em doença com atividade moderada a alta).

Se a paciente for aPL positiva ou ter o diagnóstico de SAF, ela não deve realizar TH.

Gestação e doenças autoimunes

Os pacientes com doenças autoimunes devem ser aconselhados a engravidar apenas se a doença estiver bem controlada, já que sabemos que a reativação da doença durante a gestação pode impactar negativamente tanto na saúde da mãe quanto na do feto.

Se a doença estiver bem controlada às custas de medicações incompatíveis com a gestação, essas medicações devem ser trocadas por outras que podem ser utilizadas durante esse período e a paciente deve ser observada por um tempo antes de ser autorizada a engravidar.

Caso a paciente esteja com bom controle da doença, utilizando medicamentos seguros na gravidez, devemos manter as medicações e acompanhar a paciente. Se a paciente engravidar em atividade de doença ou a doença reativar durante a gestação, devemos realizar o tratamento com medicamentos poupadores de corticoide/imunossupressores seguros no período gestacional, uma vez que tanto a atividade da doença quanto as altas doses de corticoide podem ser deletérias para a gestação.

Anti-Ro, anti-La e lúpus neonatal

Nas pacientes com doença autoimune, o anti-Ro e o anti-La devem ser dosados antes ou pouco tempo após a concepção, devido ao risco de bloqueio cardíaco fetal. Se forem positivos, iniciar hidroxicloroquina (HCQ) e realizar ecocardiograma fetal das semanas 16 a 26 de idade gestacional (semanal para pacientes com passado de feto com bloqueio cardíaco e menos frequentemente naquelas sem esse histórico – periodicidade não definida). Caso o eco fetal esteja anormal, fazer curso curto de dexametasona 4 mg/dia se bloqueio cardíaco de 1º ou 2º grau (não fazer se 3º grau).

Esclerose sistêmica

Caso a paciente apresente crise renal esclerodérmica durante a gestação, o uso de iECA e BRA estão recomendados, já que o risco materno e fetal dessa condição é muito superior ao do risco potencial dessas medicações.

LES

Pacientes com LES devem dosar anticoagulante lúpico, anticardiolipina e anti-ß2-glicoproteína I antes ou logo após a concepção. Os autores recomendam que a repetição desses testes na gravidez avançada deve ser evitada. Toda paciente com LES deve receber HCQ e AAS 81-100 mg/dia, a menos que haja contraindicação.

SAF ou aPL positivo

Em pacientes com aPL positivo, iniciar AAS 81-100 mg/dia. Se o paciente já tiver SAF, HBPM em dose profilática para aquelas com manifestações obstétricas isoladas (mantida até 6-12 semanas no período pós-parto) e em dose terapêutica para aquelas com manifestações trombóticas ou manifestações obstétricas recorrentes com HBPM em dose profilática. Nos pacientes com SAF primário, considerar associação de HCQ.

Saiba mais: Síndrome do anticorpo antifosfolipídeo na gestação: como manejar?

Uso de medicações para doenças autoimunes durante a gestação

Paterna: interromper ciclofosfamida e talidomida. Manter demais medicações. Sulfassalazina pode causar olioespermia transitória.

Materna:

• • Se engravidar durante uso de medicação teratogênica, descontinuar imediatamente;
  • AINEs: suspender se dificuldade de gestar. Evitar uso no terceiro trimestre. Evitar COX-2 seletivos;
  • Suspender antes da concepção: ciclofosfamida (12 semana antes), metotrexato, leflunomida, micofenolato mofetil, talidomida (4 semanas antes);
    • Em caso de atividade ameaçadora à vida, considerar ciclofosfamida apenas nos segundo e terceiro trimestre;
    • Leflunomida: suspender 24 meses antes ou dosar níveis séricos e proceder washout com colestiramina;
  • Continuar: HCQ, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, sulfassalazina, clochicina, certolizumabe;
  • Suspender no terceiro trimestre: infliximabe, adalimumabe, golimumabe, etanercepte;
  • Suspender no diagnóstico de gestação: rituximabe, belimumabe, anakinra, abatacepte, tocilizumabe, secuquinumabe, ustequinumabe;
    • Pode-se considerar condicionalmente o uso de rituximabe durante a gestação em casos de ativação grave com risco à vida.
  • Prednisona: utilizar menor dose possível, com desmame assim que factível;
  • Não temos dados sobre tofacitinibe, baricitinia, upadacitinibe, apremilast, guselcumabe.

O artigo original fornece uma tabela bastante completa e intuitiva sobre o uso de medicações nos período pré-concepcional, gestacional e de aleitamento materno.

Lactação

Deve-se encorajar o aleitamento materno e manter as medicações compatíveis (HCQ, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, sulfassalazina, colchicina, certolizumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe, rituximabe, AINEs [preferir ibuprofeno], prednisona <20 mg/dia).

Faltam dados de segurança para anakinra, belimumabe, abatacepte, tocilizumabe, secuquinumabe e ustequinumabe. No entanto, espera-se que a transferência para o leite seja mínima, dado o alto peso molecular dessas drogas. Além disso, essas moléculas provavelmente são hidrolisadas no trato gastrointestinal do recém-nascido.

Não se deve iniciar metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, micofenolato mofetil e talidomida durante o período de aleitamento materno.

Comentários

Essas recomendações da ACR contemplam de maneira bastante ampla vários aspectos da saúde reprodutiva dos homens e das mulheres acometidos pelas doenças reumatológicas autoimunes. É de fundamental importância que os reumatologistas, obstetras e pediatras que atendam esse perfil de pacientes tenham o conhecimento necessário para que seus pacientes possam ter uma vida plena e sejam capazes de conceber, se assim for o seu desejo.